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Susan Mayer est divorcée et mère d'une adolescente, Julie, qu'elle a eu avec Karl Mayer, son premier mari. À la mort de Mary Alice Young, l'une de ses meilleures amies, elle met tout en oeuvre pour trouver la raison de son suicide. Très maladroite, elle est certainement la "housewive" à qui il arrive les histoires les plus abracadabrantes comme se retrouver nue dans un buisson devant chez elle ou mettre le feu involontairement chez sa voisine....qu'elle déteste!!! Mère comblée, Susan aimerait rencontrer la perle rare, recommencer sa vie amoureuse sur de bonnes bases...et surtout oublier que son ex mari l'a trompée avec sa secrétaire Brandy.
Saison 1
Elle rencontre Mike Delfino, le nouveau voisin, soit disant plombier et très séduisant. Susan est immédiatement sous le charme, elle fera alors tout pour le séduire. Ils finiront par sortir ensemble et si Mike apporte beaucoup de choses à Susan, il lui apporte surtout des ennuis. Susan étant Susan, cette relation lui fera faire tout et n'importe quoi.
Elle aura aussi de nombreux conflits avec la famille Young. Elle ne fait pas confiance à Paul et le soupçonne de cacher quelque chose. Quant à Zach, elle le prend pour un fou et défend à sa fille qu'il aime de le revoir.
Saison 2
Au début de cette saison, Mike rompt avec Susan douloureusement parce qu'elle a fait quelque chose d'impardonnable. À la suite de cela, Susan fait la bêtise de coucher avec son ex Karl. Par la suite, elle rencontre le Dr.Ron avec qui elle aura une courte relation. Elle avoue à ce dernier qu'elle aime toujours Mike et il l'a laisse.
Susan fait aussi une autre rencontre innatendue. Elle découvre qui est son vrai père. Ce n'est pas un soldat mort à la guerre comme sa mère lui avait fait croire, c'est un vieil homme qui tient une quincaillerie.
Vers la fin de la saison, Eddie frustrée après avoir appris la liaison de Susan et Karl (avec qui elle était fiancée), met le feu chez Susan. Susan et Julie doivent donc vivre temporairement dans une maison mobile.
Susan apprend également que Mike prévoit de la demander en mariage et elle organise un souper au bord de l'eau avec lui. Malheureusement Mike ne vient pas car il s'est fait frappé par une auto.
Saison 3
Mike se retrouve dans le coma après son accident de voiture. Suzane sera alors à son chevet durant six longs mois où elle continue de garder espoir, mais perd peu à peu le sourire.
Elle fera alors la rencontre de Ian à l'hôpital. Il veille également sur sa femme qui est dans le coma depuis longtemps. Au début, Suzane et Ian agissent comme des amis, mais ça se transforme vite en histoire d'amour. Suzane est très réticente au départ, mais elle acceptera tout de même un séjour dans un châlet avec lui. Les choses vont bien et elle finit par coucher avec lui.
Malheureusement pour elle, entre-temps Mike est sorti du coma à Fairview. C'est Edie qui prend soin de lui et lorsqu'elle découvre qu'il est amnésique, elle en profite pour lui mettre de fausses idées dans la tête à propos de Suzane.
Lorsque Suzane apprend la nouvelle, elle rentre immédiatement et accuse Ian de l'avoir fait manquer le réveil de Mike et de l'avoir entraînée dans une sorte d'adultaire. Mais, Suzane se rendra compte assez rapidement que Mike n'est pas très heureux de la voir, il reste froid et distant à cause de ce que lui a raconté Edie. Suzane va donc se tourner de nouveau vers Ian et tenter sa chance avec lui.
Cela marchera assez bien avec tout de même des hauts et des bas, par exemple: la rencontre de Suzane avec ses beaux-parents. Mais, le plus gros soucis dans leur relation est Mike. Ce dernier a commencé à se rapeler des souvenirs et Ian craint qu'il ne retombe amoureux de Suzane. Alors, quand il découvre que Mike voulait demander Suzane en mariage avant son accident, il lui fera sa demande. Mike le découvre et en parle à Ian lors d'une soirée de Poker. Ils en arrivent à, en quelque sorte, jouer Suzane au poker.
Plus tard, Mike se rend compte qu'il est toujours amoureux d'elle et il ira même jusqu'à l'embrasser. Ensuite, Suzane découvre qu'ils l'ont jouée au poker et elle les renvoie tout les deux de sa maison. Elle doit prendre une décision: Mike ou Ian. Elle choisira finalement Ian, mais se dernier se rendra compte que ce n'est pas tout à fait ce qu'elle veut vraiment. Il la quitte alors.
Suzane décide donc de retrouver Mike et il se remette ensemble. il la demande ensuite en mariage et elle accepte bien évidemment.
À la fin de la saison, ils se marient avec pour seule invitée, Julie.
Saison 4
Susan est persuadée que Mike n'est pas heureux auprès d'elle malgré qu'il dise le contraire. Elle le croit le jour où elle apprend qu'elle est enceinte. Elle croyait avoir la ménopose mais Adam Mayfair, le nouveau voisin de Wisteria Lane qui est médecin, lui annonce cette bonne nouvelle.
Elle trouve que Mike se comporte bizarrement. Elle en parle à Bree qui soupçonne qu'il se drogue. Susan ne veut pas la croire et s'en va fâchée mais avec l'aide de son amie qui lui disait de regarder les différentes cachettes, elle doit admettre qu'elle avait raison en trouvant de la drogue dans une lampe de poche de Mike.
Elle se sent à la fois trahie et triste. Il lui promet d'arrêter et elle le croit jusqu'au jour où elle le voit arriver et s'enfermer dans la salle de bains. Elle sort et se trouve dans la voiture à Mike, elle ouvre la boîte à gant et trouve de la drogue. Elle constate avec désolation qu'il lui a menti et qu'il n'arrêtera pas.